En 1982 Stanley B. Prusiner propuso el nombre de prion al agente vinculado a un grupo de desórdenes degenerativos del sistema nervioso central, que comparten características patológicas crónicas y progresivas.
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| Stanley B. Prusiner: Nobel de Medicina por los Priones |
DESCUBRIMIENTO:
En 1957, Carleton Gajdusek trabajaba como científico visitante en Australia estudiando genética viral e inmunología. Su interés por los problemas médicos de las culturas nativas lo habían llevado a las cercanías de Nueva Guinea para, lo que él esperaba, sería una visita breve antes de regresar a casa en Estados Unidos. Un par de días después de su llegada a Nueva Guinea, Gajdusek habló con Vincent Zigas, médico local, quien le habló acerca de una misteriosa enfermedad que causaba más de la mitad de las muertes entre los pobladores de unas remotas montañas de la isla. Los nativos llamaban a la enfermedad kuru, que significaba "sacudidas o temblores", debido a que en las primeras etapas, las víctimas presentaban temblores involuntarios. En los siguientes meses, las víctimas (principalmente mujeres y niños), evolucionaban pasando por etapas de debilidad creciente, demencia y parálisis, que finalmente acababa con sus vidas. Gajdusek decidió abandonar sus planes de viaje y permanecer en Nueve Guinea para estudiar la enfermedad.
Al escuchar los síntomas de la enfermedad, Gajdusek concluyó que las personas de la región probablemente sufrían encefalitis viral epidémica. La enfermedad tal vez se propagaba entre la población por la práctica ritual de comer ciertas partes del cuerpo de los parientes muertos. Como en las aldeas las mujeres eran quienes preparaban los cuerpos, tenían la oportunidad de participar en esta forma de canibalismo y serían ellas las que estuvieran en mayor peligro de contraer la infección. En los meses subsecuentes, Gajdusek efectuó autopsias de los pacientes muertos y preparó muestras de tejidos y de líquidos para enviar a los laboratorios de Australia. Los cortes de cerebro revelaron que las víctimas de kuru morían como resultado de un extenso proceso degenerativo en el cerebro.
Se efectuaron análisis de sangre con la esperanza de hallar concentraciones elevadas de metales, grasas, o de otras toxinas comunes, pero no se encontró anomalía clínica alguna.
En este punto, Gajdusek, pensó que el kuru podría ser una enfermedad hereditaria, pero a partir de comentarios con los genetistas, concluyó que era muy improbable. Por ejemplo, para una enfermedad hereditaria, sería prácticamente imposible lo siguiente:
- Una mortalidad tan elevada de origen, al parecer reciente, que alcanzara una frecuencia tan alta en la población;
- Que se manifestara en individuos de grupos de edad tan diversa, desde niños de corta edad hasta adultos de edad avanzada;
- Que afectara en igual número a hombres y a mujeres jóvenes, pero que atacara a mujeres adultas en proporción trece veces mayor que a los hombres;
- Que ocurriera en una persona nacida en otra región de la isla que se había mudado a vivir a la población afectada.
No parecía haber una explicación razonable a la causa del kuru.
Por otro lado, William Hadlow, veterinario patólogo estadounidense, había trabajado sobre una enfermedad neurológica degenerativa llamada scrapie (encefalitis espongiforme), común en ovejas y cabras.
En 1959, Hadlow visitó una exposición en Londres donde vio muestras de neuropatología preparadas por Carleton Gajdusek de una persona muerta de kuru. Hadlow quedó impresionado por el notable parecido entre las anomalías de cerebro de las víctimas de kuru y las observadas en cerebros de ovejas muertas por encefalitis espongiforme. Se sabía que la encefalitis espongiforme era causada por un agente infeccioso; esto se había demostrado por transmisión de la enfermedad a ovejas saludables inyectándoles extractos preparados de animales muertos. El agente causal del scrapie era capaz de atravesar filtros que retardaban el paso de bacterias, y por esa razón se asumió que se trataba de un virus.
Sin embargo, a diferencia de otras enfermedades virales, los síntomas del scrapie no aparecían sino después de meses que el animal se había infectado con el patógeno, por lo que se le dio el nombre de "virus lento". Hadlow concluyó que el kuru y la encefalitis espongiforme eran causadas por el mismo tipo de agente infeccioso y publicó su especulación en la revista Lancet.
Después de leer la carta publicada y de hablar con Hadlow, Gakdusek quedó convencido de que su primera idea acerca del kuru como enfermedad infecciosa era correcta. Tras varios años de trabajo, finalmente Gajdusek pudo demostrar que el kuru se transmitía por extractos de tejido humano a primates de laboratorio. El período de incubación entre la inoculación de los animales y la aparición de los síntomas de la enfermedad era de casi dos años. El kuru vino a ser así, la enfermedad humana en la cual se demostró que la causa era un virus lento.
Varios años antes, Igor Klatzo, neuropatólogo, había dicho a Gajdusek que una rara enfermedad hereditaria llamada de Creutzfeldt-Jakob (CJD) producía anomalías en el cerebro que recordaban las del kuru. Tres años después de haber confirmado que el kuru podía transmitirse del hombre a los animales, Gajdusek y sus colaboradores demostraron mediante extractos preparados por biopsia del cerebro de una persona muerta por CJD que ésta podía transmitirse a los animales. También había varios casos comprobados en los cuales la CJD era transmitida de un ser humano a otro durante procesos quirúrgicos, como transplante de córneas, o extractos de hormona de crecimiento preparada a partir de glándula hipófisis de cadáveres.
¿Cómo se podía vincular una enfermedad hereditaria, como la CJD, con la presencia de un agente infeccioso?. La respuesta a esta pregunta se ha revelado en los últimos quince años, principalmente a través del trabajo de Stanley Prusiner y sus colegas de la Universidad de California, en San Francisco. Prusiner comenzó estudiando las propiedades del agente causal de la encefalitis espongiforme y pronto llegó a dos conclusiones estimulantes:
- El agente era muy pequeño, mucho más que cualquier virus conocido, con un peso total de 27.000 a 30.000 daltons.
- Al parecer el agente carecía de un ácido nucleico entre sus elementos, y estaba compuesto exclusivamente de proteínas.
Esta segunda conclusión se basaba en el tratamiento exhaustivo de extractos de cerebros infectados con enzimas y otras sustancias capaces de digerir o destruir proteínas o ácidos nucleicos. El tratamiento con enzimas destructoras de proteínas, como enzimas proteolíticas o fenol, producía extractos inofensivos, en tanto que el tratamiento con agentes destructores de ácidos nucleicos, incluyendo diferentes tipos de nucleasas y radiación ultravioleta, no mostraba efecto alguno sobre la infecciosidad.
La resistencia del agente de la encefalitis espongiforme a la radiación ultravioleta se muestra en el siguiente cuadro. Prusiner llamó al agente causal de la encefalitis espongiforme, y presumiblemente, también del kuru y de la CJD, un prión, derivado de partícula proteinácea infecciosa.
Tabla 1. Inactivación de agentes infecciosos pequeños por radiación UV a 254nm
Ejemplo | D37(J/m2)* |
Bacteriófago T2 | 4 |
Bacteriófago S13 | 20 |
Bacteriófago f X174 | 20 |
Virus del sarcoma de Rous | 150 |
Poliomavirus | 240 |
Virus de la leucemia de Friend | 500 |
Virus de la leucemia murina | 1400 |
Viroide de los tubérculos fusiformes de la patata | 5000 |
Agente del "scrapie" (encefalitis espongiforme) | 42000 |
*D37 es la dosis de radiación que permite una supervivencia del 37%.
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| Inactivación de agentes infecciosos pequeños por radiación UV |
La evidencia de que las proteínas pueden transmitir una enfermedad infecciosa, causó sorpresa entre la comunidad científica. A comienzos de 1996, autoridades británicas señalaron una posible asociación entre la encefalopatía espongiforme bovina (BSE) y una variante de la enfermedad de Creutfeld-Jacob. Posterior a la epidemia de BSE, en abril de 1996 un grupo de expertos de la OMS declaró que no hay una relación directa y definida entre ambas enfermedades, pero que algunos casos debían investigarse por ofrecer indicios indirectos.
Cuadro resumen: HISTORIA PRIÓNICA.
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DESCRIPCIÓN:
Los priones están constituídos por partículas proteínicas carentes de DNA, pudiendo, por tanto, replicarse sin genes. Se estima que el agente es más pequeño que la mayoría de los virus, y muy resistente al calor, a los rayos ultravioletas, a la radiación ionizante y a los desinfectantes comunes que, habitualmente, inactivan a los virus.
El agente no causa reacciones inflamatorias o inmunitarias detectables ni se ha observado al microscopio. No se dispone de pruebas para la detección en seres vivos, salvo el estudio patológico.
Los priones causan una variedad de enfermedades neuronales degenerativas que pueden ser infecciosas, heredadas o esporádicas en origen.
La PrPc, es sintetizada en el retículo endoplasmático, modificada en el Aparato de Golgi y transportada a la superficie celular donde se une a un glicofosfatidil inositol (GPI). Como otras proteínas unidas a GPI, la PrPc parece reintroducirse en la célula a través de compartimentos subcelulares por moléculas de colesterol. La no unión de GPI hace disminuir fuertemente la síntesis de PrPsc.
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| Proteína del Prión |
El prión, proteína codificada por un gen celular, presenta dos isoformas: normal (PrPc) y patológica o infecciosa (PrPcs). La isoforma normal ha sido descubierta en tejidos de mamíferos, entre ellos ovinos, bovinos, hamster, ratón visón, y en humanos, con un 80-90% de homología entre las secuencias de PrP en las diferentes especies. Se acepta que la secuencia de PrPc determina que haya una barrera interespecies para las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles, que para el caso de la forma bovina puede haber sido superada por el agente causal del Scrapie. En efecto, la secuenciación de los genes de los priones de ovino y bovino dejan ver una homología del 98% entre ambas proteínas, lo cual permitiría explicar el pasaje de la barrera entre especies.
Se ha propuesto la hipótesis de diferencias genéticas en la susceptibilidad para explicar la aparición de la enfermedad en familias, con un patrón semejante de los rasgos dominantes autosómicos. En animales se han identificado diferencias genéticas en la susceptibilidad al Scrapie. Se ha observado relación entre las mutaciones con el gen "proteína prión" y la enfermedad de CJ en familias y el Síndrome de Gerstmann-Straussler (GSS).
La idea de un patógeno infeccioso constituído exclusivamente de proteínas fue vista con gran escepticismo, pero estudios subsecuentes de Prusiner y otros, no han demostrado manera alguna de modificar la conclusión original. En 1985 se demostró que la proteína prión es codificada por un gen situado dentro de los propios cromosomas de la célula.
El gen se expresa en el tejido cerebral normal y codifica una proteína de 254 aminoácidos designada PrPc (proteína prión celular), cuya función aún se desconoce. Una forma modificada de la proteína designada PrPsc (proteína prión scrapie) se encuentra en el cerebro de animales con Scrapie. A diferencia de la PrPc normal, la versión modificada de la proteína se acumula dentro de las células nerviosas formando agregados que, aparentemente, matan a las células. La PrPsc no sólo provoca los cambios degenerativos del Scrapie en el cerebro sino también se presume que es el agente infeccioso capaz de transmitir la enfermedad de un animal a otro.
PrPc es una proteína anclada a la superficie externa de neuronas y, en menor medida, a linfocitos y otras células. Se han creado ratones homocigóticos con los genes de PrP modificados. Sorprendentemente, estos ratones se han desarrollado y comportado normalmente durante al menos siete meses.
A continuación, la Parte 2/2...
Elaborado por:
- Torres, Samuel; Rodríguez, Giuliana & Bravo, Brenda.
Estudiantes de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres
Chiclayo - Perú
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